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　　恩沙替尼是已经上市的国产ALK靶向药★✿，然而它也具有MET靶点★✿，已经有临床研究证实恩沙替尼可有效治疗MET外显子14跳突（以下简称14跳突）凯发k8一触即发★✿，而且恩沙替尼耐药后使用MET靶向药沃利替尼依然有效★✿。那么

　　目前的MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）依其作用机制可分为★✿：I型和II型★✿。I型TKIs结合于MET催化结构域★✿；II型TKIs结合于MET调节性结构域★✿。

　　I型又可分为两类★✿：Ia型是非特异性MET抑制剂★✿，代表是克唑替尼★✿；Ib型是高选择性MET抑制剂★✿，目前获批的MET靶向药绿巨人3.2永久破解版★✿，如特泊替尼★✿、卡马替尼★✿、沃利替尼★✿、谷美替尼均是Ib型抑制剂★✿。

　　MET-TKIs治疗14跳突是会耐药的★✿，不同类型的TKIs耐药突变存在差异★✿，其中Ib型TKI可以克制Ia型耐药突变★✿，II型TKI可以克制Ib型的耐药突变★✿，因此理论上序贯应用三类TKIs是可以让患者持久获益的★✿。

　　不过目前克唑替尼没有14跳突的适应症★✿，原因在于克唑替尼疗效不大行凯发k8一触即发凯发天生赢家一触即发官网★✿，★✿，客观缓解率只有30%左右★✿，而且对于脑转移控制不佳★✿。有没有更好的Ia型MET-TKI呢？

　　图二 MET-TKIs的耐药机制天生赢家 一触即发★✿，★✿，左边为靶内耐药突变★✿，深蓝灰代表耐药★✿，浅灰代表敏感★✿，灰色代表未知

　　临床前研究提示恩沙替尼是有效的Ia型MET抑制剂★✿，体外实验表明恩沙替尼对14跳突的抑制比克唑替尼和特泊替尼稍弱★✿，而对野生型MET抑制则弱于克唑替尼和特泊替尼★✿，提示恩沙替尼在疗效差不多的情况下★✿，MET抑制相关不良反应较少绿巨人3.2永久破解版★✿。此外体位实验提示恩沙替尼对MET扩增也有抑制作用★✿，但对14跳突合并PIK3A突变没有抑制作用★✿。那么恩沙替尼实际应用到人体中是否有效呢？

　　D为恩沙替尼对Hs746T（14 跳突）★✿、EBC-1（MET扩增）绿巨人3.2永久破解版★✿、H596（14跳突和PIK3A突变）细胞系的半数抑制浓度

　　先前一项同情用药和II期研究的综合分析★✿，纳入29例经治的14跳突患者接受恩沙替尼治疗绿巨人3.2永久破解版★✿，总体的客观缓解率（ORR）为69%★✿，疾病控制率（DCR）为93%★✿。中位无进展生存期（PFS）为6.1个月★✿，中位缓解持续时间（DOR）为6.8个月★✿。同情用药队列中 2 例克唑替尼耐药患者病情稳定★✿，PFS 分别为 2.4 个月和 3.8 个月★✿。有趣的是★✿，1 例恩沙替尼耐药后出现进展的患者接受了沃利替尼（Ib型抑制剂）治疗凯发k8一触即发★✿，并获得了持续 3 个月的肿瘤消退★✿。

　　基于上述研究的积极结果★✿，又开展了一项单臂★✿、多中心的II期临床研究（EMBRACE）★✿，31例经治的14跳突非小细胞肺癌患者凯发k8★✿，★✿，患者均接受过化疗或免疫治疗★✿。其中30例疗效可评估★✿。研究结果显示恩沙替尼后线.7%（26/30★✿；95% CI★✿，74.5–98.8）★✿，中位PFS为 6.0 个月 (95% CI, 3.0–8.8) 凯发在线平台★✿，★✿，中位DoR 为 7.9 个月 (95% CI, 4.8–8.7)★✿，中位总生存期（OS）为11.8 个月 (95% CI, 7.1–16.5)★✿。

　　在恩沙替尼耐药后使用沃利替尼仍然产生了显著的临床益处★✿，治疗持续时间从 7.1 到 17.3 个月不等★✿。

　　同时携带 TP53 突变的患者的 ORR 明显较低★✿，为 33.3%★✿，而野生型 TP53 患者的 ORR 为 61.9%★✿。此外★✿，不仅 ORR绿巨人3.2永久破解版★✿，而且 70 岁以上（19/30）和 70 岁以下（11/30）患者的 中位PFS 也相当★✿。进一步分析抗肿瘤反应癌症治疗★✿、反应深度★✿、最佳疗效评估或 PFS 发现不同 14跳突位点之间没有统计学差异★✿。在评估的 30 例患者中★✿，有 2 例被发现同时有 MET 扩增★✿，两例患者均获得部分缓解★✿。

　　理论上可以先用Ia型再用Ib型★✿，但克唑替尼疗效较差★✿，担不了大旗★✿，而恩沙替尼疗效则似乎与Ib型接近绿巨人3.2永久破解版★✿。

　　ORR为53.3%★✿，与后线%的ORR相当★✿，略低于谷美替尼的60%★✿。恩沙替尼的中位PFS和中位DoR分别为6.0个月和7.9个月★✿，而后线治疗中Ib型抑制剂的中位PFS约为5.4至11个月绿巨人3.2永久破解版★✿，中位DoR为8.2至12.6个月★✿。

　　虽然恩沙替尼的疗效并未显著优于Ib型抑制剂★✿，但疗效差异不大的前提下其安全性更为良好凯发k8一触即发★✿。具体而言★✿，对于卡马替尼★✿、特泊替尼和谷美替尼★✿，3 级或以上治疗相关不良事件 (AE) 的发生率分别为 37.6%★✿、34.8% 和 54%★✿，这3种药物的水肿都是突出的不良反应★✿。相比之下★✿，恩沙替尼的 3 级或以上 AE 发生率较低★✿，为 23.3%★✿，值得注意的是★✿，水肿发生率仅为 13.3%★✿。考虑到14跳突患者年纪一般比较大★✿，恩沙替尼较好的耐受性有利于患者坚持治疗★✿。

　　目前恩沙替尼最实际的应用是给那些不耐受Ib型抑制剂的14跳突患者一个有效的治疗选择★✿。未来恩沙替尼或许能挑战一下14跳突的一线治疗凯发k8一触即发★✿，形成Ia-Ib-II型抑制剂的靶向治疗顺序★✿。